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第三十二夜 另类战争一（第3页）

这是人类与细菌斗争故事中的进攻部分，但还有防御的部分：细菌具有反击的倾向。

一种简单的防御方法是在抗生素造成伤害之前将其清除，就像用水泵不断从地下室抽水，防止被水淹没一样。

细菌的外排泵会不断清除抗生素，阻止它们进行工作。

一个外排泵可以通过识别和去除几种不同类型的抗生素来提供多重耐药性，从而成为难以对付的耐药机制。

细菌还可以合成新的蛋白质，在抗生素发挥作用之前断开并解除其功能结构。

这个策略最著名的例子或许是某些细菌产生的β-内酰胺酶，又称为盘尼西林酶。

这种新的酶唯一的功能便是打开具有弹性加载的β-内酰胺四元环核心，使其无法作用于细菌的细胞壁。

这类蛋白质通常对一类抗生素具有高度特异性，不会对其他类型产生作用。

我们用来对付这种耐药机制的方法之一，就是将原有的抗生素与针对新酶的新抗生素打包在一起。

细菌拥有的另一种防御策略是制造能与抗生素结合的蛋白质酶，作为分子“约束衣”

，阻止它们抓住目标并使其成为无助的旁观者。

这些酶的工作机制是利用磷酰基、乙酰基、核苷酸基、糖基或羟基等化学基团与抗生素的关键部分结合，阻止它们与细菌的目标部位结合。

通常而言，这些酶只对某一抗生素家族起作用，因此交叉耐药性并不是问题。

对细菌来说，或许最明显和最有效的耐药方法是改变抗生素的目标，使抗生素无法识别出自己。

这种耐药方法非常普遍，而且有许多实现的途径。

例如，只需将细胞壁“栅栏柱”

末端的氨基酸由D-丙氨酸变为D-乳酸，一个非常小的调整，就可以使万古霉素等氨基糖苷类抗生素完全失效。

一旦目标改变，我们就无法再用原来的“魔弹”

来摧毁它们。

原理上，对付这类耐药细菌的方法很简单，就是找到新的“魔弹”

。

然而，许多抗生素来自微生物本身，生存压力会迫使微生物物种不断发展出击败竞争对手的武器。

这些微生物制造抗生素的方式往往不是很灵活：它们非常擅长制造特异性的结构，但如果这一结构不再与目标相吻合，它们就很难调整过来。

我们还在大自然中发现了许多显而易见的抗生素，但随着时间推移，这样的抗生素已经越来越难以找到。

目前我们所使用的广谱抗生素中，除了头孢洛林一种之外，其他都是在10年前发现的，几乎一半发现于1950年到1960年的“黄金时代”

。

我们还有许多其他方法，其中一个备受关注的方法是寻找隐性抗生素，这就涉及到促使细菌生成它们通常不会生成的分子。

这种方法能否奏效还有待时间的检验，目前我们的最佳选择是转向有机化学，该领域已经为我们提供了精确的工具，以其他学科难以想象的方式对分子进行调整。

利奈唑胺正是人类利用有机化学技术从无到有开发出来的一种抗生素，能阻止核糖体与mRNA连接，从而抑制细菌蛋白质合成。

我们还能用有机化学对自然界中发现的抗生素进行调整。

例如，美国Tetraphase制药公司正在尝试改造四环霉素，使其适应多种耐药性细菌的目标位置。

我们唯一不能做的一件事就是放弃，因为细菌永远不会放弃。

制药业已经耗费了大量资金寻找新的抗生素，许多公司在一无所获之后宣布放弃，这很危险。

我们需要明白，探索过程必将是缓慢而艰难的。

尽管科学家在努力设计更好的有机化学工具，以更快地制造抗生素分子，但这一过程并不容易。